Ruolo dei metalli nella suscettibilità e negli esiti delle malattie infettive

Riassunto

I metalli bivalenti svolgono un ruolo importante nel mantenimento del metabolismo e della crescita cellulare sia degli ospiti eucariotici che dei microbi invasori. Sia la carenza di metallo che il sovraccarico possono provocare anomalie o danni alla funzione cellulare. Dato il loro ruolo centrale nelle interazioni ospite-patogeno, possono verificarsi lievi alterazioni dell’omeostasi dei metalli bivalenti nel corso di malattie infettive che mirano, dal punto di vista dell’ospite, a ridurre la disponibilità dei rispettivi metalli ai microbi o ad utilizzare l’accumulo di metalli tossici per eliminare agenti patogeni.

finalità

Per fornire al lettore informazioni di base e dati clinici sull’omeostasi dei metalli bivalenti nelle interazioni ospite-patogeno, in che modo ciò influisce sul decorso della malattia infettiva e se la correzione degli squilibri dei metalli ha mostrato benefici nelle infezioni.

fonti

È stata eseguita un’analisi approfondita degli articoli di PubMed pubblicati in inglese tra il 1970 e il 2016 relativi all’argomento di questa recensione.

contenuto

Dal punto di vista microbico, i metalli bivalenti sono essenziali per la crescita e la patogenicità e per montare una protezione efficace contro le risposte antimicrobiche dell’ospite, compresa la formazione di radicali tossici. I microbi hanno sviluppato molteplici strategie per controllare il loro accesso ai metalli bivalenti. Dal punto di vista clinico, alterazioni dei livelli di metalli bivalenti possono comportare un aumento o una riduzione della suscettibilità alle infezioni e si verificano spesso in risposta alle infezioni. Tuttavia, tenendo presente le strategie alla base di tali alterazioni, per le quali è stato coniato il termine “immunità nutrizionale”, la correzione acritica di tali squilibri metallici bivalenti può causare danni ai pazienti. Questa recensione affronta il ruolo dei metalli bivalenti ferro, selenio, zinco, manganese e rame nelle malattie infettive dal punto di vista meccanicistico e clinico.

implicazioni

Segnaliamo le aree di ricerca necessarie per espandere le nostre limitate conoscenze, nella speranza di migliorare la gestione clinica dei pazienti con infezioni e di identificare nuovi promettenti obiettivi per il trattamento mediante modulazione del metabolismo dei metalli bivalenti dell’ospite o del microbo.

 

Introduzione

Nei batteri, nei funghi e nell’uomo è essenziale il mantenimento di adeguate concentrazioni intracellulari di ioni di metalli in tracce: ferro, manganese, zinco, selenio e rame sono cofattori richiesti in molti enzimi. Queste metalloproteine sono cruciali per molte funzioni cellulari biologicamente importanti, tra cui respirazione, replicazione, trascrizione, traduzione, trasduzione del segnale, divisione cellulare e sono spesso coinvolte nella regolazione della virulenza batterica. Tuttavia, elevate concentrazioni intracellulari di ioni metallici sono tossiche; pertanto, una rigorosa regolazione del metabolismo dei metalli bivalenti è vitale per l’ospite al fine di evitare gli effetti metabolici negativi della carenza e le conseguenze dannose dell’accumulo di metalli. Il delicato equilibrio dell’omeostasi degli ioni metallici è raggiunto dall’efflusso e dall’assorbimento da parte delle proteine di trasporto degli ioni metallici legate alla membrana. Le ATPasi di tipo P servono principalmente come esportatori (efflusso) sia di metalli essenziali di transizione (zinco, rame e cobalto) sia di metalli esclusivamente tossici (argento, piombo, cadmio e mercurio), mentre le proteine di trasporto ABC importano solo ioni metallici essenziali. L’uso di proteine di conservazione (ad es. la ferritina di deposito del ferro e le metallotioneine di deposito di zinco e rame) consentono il rilascio controllato di ioni metallici quando necessario.

Immunità nutrizionale

Data l’importanza dei metalli bivalenti sia per l’ospite che per il microbo, non sorprende che l’omeostasi dei metalli subisca drammatici cambiamenti nel corso delle malattie infettive. Nei pazienti infetti, il termine “immunità nutrizionale” è usato per descrivere la limitazione degli ioni metallici di transizione essenziali all’interfaccia ospite-patogeno mediante sequestro (nascondimento) di ferro, zinco, selenio e manganese con conseguente “affamamento” degli agenti patogeni invasori. Mentre la maggior parte dei patogeni batterici utilizza meccanismi progettati per aggirare l’immunità nutrizionale, si sono sviluppati complessi meccanismi di controdifesa dell’ospite per contrastare gli sforzi dei batteri per acquisire ioni metallici. Le difese dell’ospite usano meccanismi aggiuntivi, oltre la privazione dei metalli, che manipolano l’ambiente dei micronutrienti per controllare la crescita dei patogeni; stiamo solo iniziando a capire come sono regolati e le conseguenze di tali alterazioni. È importante tenere presente che la modulazione di tali percorsi, sia sul lato ospite che sul lato patogeno, potrebbe influenzare positivamente il decorso dell’infezione. Ancora più importante, diverse strategie mediche mirano a correggere alterazioni da livelli normali o da squilibri acuti o cronici dell’omeostasi del metallo. Tuttavia, prima di farlo, dobbiamo essere consapevoli delle conseguenze di tali strategie sulla suscettibilità e sugli esiti delle infezioni, dato che molte di tali alterazioni dell’omeostasi dei metalli derivano da strategie di difesa del corpo per limitare l’eccesso di nutrienti ai microbi.

La farmacocinetica degli ioni metallici durante l’infezione acuta o le malattie non è ben studiata e di solito è stata valutata solo per i singoli ioni metallici. In pazienti clinicamente stabili sottoposti a somministrazione a lungo termine di nutrizione parenterale, esiste una relazione dose-risposta tra dosi infuse e livelli sierici di zinco, cromo e manganese, ma non per selenio, rame o ferro, indicando una diversa distribuzione di metalli selezionati in vari scomparti del corpo. Ad esempio, la sindrome da risposta infiammatoria sistemica è caratterizzata da livelli sierici ridotti di ferro, selenio e zinco ma con livelli aumentati di rame. Nei pazienti con gravi ustioni, tuttavia, si osserva carenza di rame.

Sistema complesso di difesa e contro-difesa nella battaglia per gli ioni metallici

In questa battaglia tra umani e microbi per gli ioni metallici, ci sono giocatori chiave su ogni lato. Sul lato umano di questa battaglia, diverse strategie (dettagliate di seguito e nelle recensioni recenti) si sono evolute per sequestrare metalli bivalenti, creando condizioni batteriostatiche o battericide e/o migliorando le difese immunitarie antimicrobiche. I microrganismi a loro volta hanno evoluto o acquisito molteplici strategie, tra cui sistemi complessi di trasportatori e regolatori, per superare la limitazione degli ioni metallici. Acquisiscono metalli per i loro bisogni dall’ambiente e attraverso la pirateria dei metalli dalle risorse dell’ospite al fine di garantire la loro proliferazione e/o conferire resistenza contro le difese antimicrobiche dell’ospite. Le tre categorie principali utilizzate per i sistemi di acquisizione dei metalli includono l’importazione elementale di metallo, lo scavenging del metallo da siti extracellulari da parte di siderofori e l’acquisizione da proteine ospiti (comprese le proteine ospiti progettate per sequestrare gli ioni metallici). Ad esempio, diversi batteri possono utilizzare la transferrina proteica di trasporto del ferro umano come fonte di ferro. Molti patogeni (compresi Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Yersinia spp., Vibrio spp., Candida albicans, Aspergillus spp., Rhizopus e Mycobacterium tuberculosis ) possono ottenere ferro dall’ambiente usando siderofori ferro scavenging, che competono con la transferrina per il ferro, mentre i siderofori invisibili come la petrobattina, la salmochelina e la bacillibactina, prodotti da Escherichia coli, Salmonella e Bacillus anthracis, possono eludere le siderocaline umane che legano il sideroforo . Infine, alcuni agenti patogeni, tra cuiStaphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitides e Streptococcus pneumoniae, utilizzano i trasportatori ABC MntABC e MntH per competere con la calprotectina ospite per Mn +2 e la proteina macrofagica associata alla resistenza naturale (NRAMP), che pompa ferro e manganese dal fagosoma batterico per resistere agli effetti della calprotectina. I siderofori possono legare metalli diversi dal ferro, offrendo la possibilità di servire per proteggere i patogeni dalla tossicità degli ioni metallici. Ad esempio, il sideroforo desferroxamina idrossamato può legare l’alluminio, sebbene con un’affinità inferiore rispetto al ferro. Allo stesso modo, nell’E . Coli uropatogeno , il sideroforo yersiniabactina chela il Cu+2 derivato dall’ospite , impedendo la sua riduzione al Cu+1 più tossico . Le strategie del cavallo di Troia a base di siderofori, sotto forma di coniugati sideroforo-antibiotici, possono consentire il targeting di infezioni batteriche e fungine capitalizzando la consegna di farmaci attraverso l’assunzione di siderofori da parte di agenti patogeni. Recenti studi si sono concentrati sul ruolo degli ioni metallici nei batteri patogeni e nei funghi, compresi quelli che sono normali commensali (ad esempio Staphylococcus aureus e Candida albicans ) e opportunistici (ad esempio Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia ). Per avere successo in una varietà di ambienti, compresi quelli con un eccesso o carenza di ioni metallici richiesti, questi agenti patogeni hanno sviluppato meccanismi genetici strettamente calibrati che possono essere regolati verso l’alto o verso il basso in risposta all’ambiente locale. Ad esempio, oltre a due siderofori (stafiloferrina A e B) che eliminano il ferro da diverse proteine ospiti, S. aureusè stato recentemente scoperto per sintetizzare ed esportare la stafilopina, un metalloforo che cattura ferro, nichel, rame, cobalto e zinco dallo spazio extracellulare circostante. Si ipotizza che un simile metalloforo sia prodotto da P. aeruginosa. Data la dipendenza dei patogeni dai sistemi di trasporto degli ioni metallici, si spera che lo sviluppo di inibitori di questi sistemi di trasporto possa offrire nuovi obiettivi per lo sviluppo di nuove classi di agenti antimicrobici.

Ferro

Una quantità sufficiente di ferro è vitale per l’ospite per mantenere i principali processi metabolici come la respirazione mitocondriale, la sintesi del DNA, la formazione di ormoni o molteplici altri processi biochimici, fungendo da gruppi protesici per gli enzimi coinvolti, oltre alla sua funzione più importante all’interno dell’emoglobina e della mioglobina dove il metallo può legare in modo reversibile l’ossigeno. Poiché molte di queste funzioni sono anche essenziali per la proliferazione microbica e la patogenicità, i microbi hanno sviluppato molteplici percorsi per acquisire ferro dal loro ambiente. Pertanto, il controllo della disponibilità di ferro è un componente centrale che decide l’esito delle infezioni. Di conseguenza, si verificano lievi alterazioni dell’omeostasi del ferro nel contesto di un’infezione o di una malattia infiammatoria, che spesso porta allo sviluppo di un’anemia da lieve a moderata. Un meccanismo chiave alla base è la ritenzione di ferro nelle cellule del sistema reticoloendoteliale, principalmente macrofagi, rendendo il metallo scarsamente disponibile per i microbi circolanti. Meccanicamente, le proteine della fase acuta come la epcidina o la antitripsina alfa-1, nonché le citochine pro e antinfiammatorie, promuovono l’assorbimento del ferro nei macrofagi e la loro incorporazione nella proteina di stoccaggio del ferro, la ferritina, bloccando l’uscita del ferro dai macrofagi e l’assorbimento di ferro della dieta nel duodeno. Da notare che le vie regolatorie contrastanti sono attivate in risposta alle infezioni da agenti patogeni intracellulari in cui i macrofagi riducono la disponibilità di ferro intracellulare per i microbi pompando il ferro fuori dalle cellule. Di conseguenza, il carico o le carenze di ferro nei macrofagi a seguito di difetti genetici del metabolismo del ferro provocano suscettibilità contrarie ai batteri intra o extracellulari. È interessante notare che infezioni come la malaria, che come conseguenza dell’emolisi provocano un sovraccarico di ferro nei macrofagi, aumentano il rischio di successive infezioni con batteri intracellulari come la Salmonella, concetto che può valere anche per i pazienti con malattie emolitiche. Numerosi meccanismi di resistenza immunitaria innata esercitano parte della loro attività antimicrobica limitando il ferro ai patogeni, incluso NRAMP1, che nasconde il ferro intramacrofagico/intralisosomiale ai microbi intracellulari, il peptide batterico che cattura il sideroforo lipocalina-2, l’ossido nitrico (che può legare il ferro ma anche aumentare il trasporto del ferro trans-membrana) e le proteine derivate dai neutrofili, lattoferrina e calprotectina, che possono efficacemente eliminare il ferro. I microbi hanno in parte imparato a sovvertire tali meccanismi di difesa sviluppando metodi alternativi per acquisire ferro con poca interferenza da parte dei meccanismi di difesa dell’ospite e i batteri possono persino competere con altri microrganismi per il ferro con questo mezzo o aumentare il loro accesso al ferro manipolando i percorsi di restrizione del ferro nell’ospite. I soggetti con infezioni presentano spesso alterazioni tipiche dell’omeostasi del ferro corporeo riflesse dai bassi livelli di ferro circolanti, iposideremia, mentre le concentrazioni della proteina di accumulo del ferro, ferritina, sono aumentate. L’iposideremia sembra non solo essere conseguenza di infezione, ma anche prevenire le infezioni. Ad esempio, i neonati e le donne in gravidanza con carenza di ferro lieve sono parzialmente protetti dalla malaria, come dimostrato dalla ridotta morbilità e mortalità da infezione da Plasmodium falciparum. L’integrazione di ferro nella dieta in aree con un elevata presenza di malattie infettive comporta un aumento della morbilità e della mortalità per malattie infettive, tra cui infezioni batteriche invasive, infezioni gastrointestinali e malaria. Non è attualmente noto se ciò sia dovuto ad un aumento della suscettibilità alle infezioni, all’alimentazione dei patogeni circolanti o agli effetti del ferro sulla risposta immunitaria, ma rimane una questione clinica urgente. Tuttavia, in uno studio randomizzato in un’area in cui la protezione contro la malaria è stata fornita da tende da letto trattate con insetticidi, l’integrazione con ferro nella dieta non ha comportato una maggiore incidenza di malaria. Allo stesso modo, i pazienti con carico di ferro a causa di una base genetica o di trasfusioni di sangue multiple a seguito di emoglobinopatie o cancro sono a rischio più elevato per alcune infezioni. Nei pazienti con sindrome mielodisplastica, un aumento del rischio di mortalità non correlata alla ricaduta è direttamente correlato con livelli più alti di ferritina sierica, suggerendo che la riduzione del sovraccarico di ferro mediante chelazione può essere di beneficio in relazione al rischio di infezioni in tali pazienti. Allo stesso modo, un aumento delle riserve di ferro nel midollo osseo nei pazienti dopo trapianto di cellule staminali è associato a un rischio significativamente maggiore di infezioni invasive da funghi. Tuttavia, uno studio clinico che utilizza deferasirox, un chelante del ferro, in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali infette da Mucorales, un fungo che dipende fortemente dal ferro, non ha prodotto benefici clinici. Ciò porta alla domanda se la terapia con ferro sia sicura nei pazienti a maggior rischio di infezione. Ad esempio, in alcuni studi, ma non in tutti gli studi, i depositi di ferro più alti nei pazienti in dialisi sono associati ad un aumentato rischio di infezione. Tuttavia, attualmente non esiste una buona logica per somministrare terapeuticamente ferro a pazienti con un’infezione acuta e non trattata. Una volta che un’infezione è controllata (ad es. mediante un’appropriata terapia antibiotica), il ferro può quindi essere fornito se necessario con urgenza. Tuttavia, mancano i risultati degli studi clinici per rispondere alla domanda se tale strategia sia sicura o addirittura (a causa degli effetti immunomodulatori del ferro) benefica. Ci mancano anche studi prospettici che esplorano gli effetti a lungo termine della supplementazione di ferro sul rischio teorico di riemergere di infezioni croniche come l’infezione latente da M. tuberculosis , un problema che è stato anche discusso in associazione con l’esposizione a lungo termine a particelle contenenti tracce di ferro ma che può anche essere correlato ad alterazioni dell’omeostasi del ferro corporeo in associazione con altre malattie e infezioni.

Selenio

Il selenio è un nutriente essenziale per la difesa antiossidante umana ed è un componente importante della superossido dismutasi (SOD), così come l’antiossidante glutatione perossidasi e altre selenoproteine. Il selenio si trova in quantità relativamente elevate nel fegato, nella milza e nei linfonodi. Nel plasma, il selenio può essere trovato associato a selenoproteina-P (60%), glutatione perossidasi (30%), albumina (6-10%) e Se libero (<1%). Le carenze sono state collegate alla progressione dell’HIV e bassi livelli sono stati associati alla sepsi nei pazienti in terapia intensiva (ICU). In caso di carenza di selenio, l’HIV induce stress ossidativo attraverso la generazione di specie reattive dell’ossigeno, che a sua volta promuove la replicazione del virus. Numerosi studi hanno correlato la carenza di selenio (generalmente definita come livelli <85 μg/L) nell’HIV con conteggi di CD4 inferiori, aumento della carica virale, rapida progressione dell’HIV e aumento del rischio di tubercolosi e mortalità più elevata; tuttavia, altri studi non hanno confermato questi risultati. È importante notare che negli individui con infezione da HIV in fase avanzata, la risposta in fase acuta può determinare livelli plasmatici di selenio più bassi. Quando i livelli sierici di selenio sono controllati per l’albumina sierica o per una risposta in fase acuta, queste associazioni possono scomparire. Diversi studi randomizzati controllati hanno esaminato l’integrazione di selenio (200 μg di selenio al giorno per 18-24 mesi, come selenometionina) in adulti e bambini con infezione da HIV, con risultati contrastanti. Mentre alcuni studi hanno riscontrato un declino più lento della conta delle cellule CD4 + e una riduzione dei ricoveri a causa di infezione, non tutti hanno dimostrato un beneficio sulla carica di virus o sulla conta dei CD4 +. Numerosi studi altamente eterogenei hanno combinato l’integrazione di selenio e altri micronutrienti. In quattro delle sei prove che hanno utilizzato un’integrazione multipla di micronutrienti ad alte dosi, sono stati osservati un miglioramento della conta dei CD4 o della sopravvivenza. Tuttavia, alcuni di questi studi sono stati criticati per l’arruolamento di vari livelli di selenio al basale (la maggior parte dei pazienti non era carente di selenio), i metodi con cui sono stati analizzati i dati e la rilevanza clinica delle differenze registrate nella conta delle cellule CD4 + e nel carico del virus . Inoltre, poiché questi studi erano di breve durata, i rischi e i benefici a lungo termine non sono noti. Di quattro studi randomizzati sulla somministrazione di selenio durante la gravidanza (durante tre di questi studi, il selenio è stato somministrato con altri micronutrienti), una revisione di Cochrane ha concluso che la progressione della malattia materna (conta delle cellule CD4 + e carico dell’HIV) non era migliorata dalla supplementazione di selenio . Tuttavia, lo stato di selenio di questi soggetti era sconosciuto. In pazienti non-HIV con tubercolosi, studi disponibili che valutano l’integrazione con selenio (in una gamma di dosi e spesso in combinazione con altri micronutrienti) suggeriscono che sembra aumentare i livelli plasmatici di selenio ma non ha alcun effetto sugli esiti della terapia. Gli studi hanno costantemente dimostrato una riduzione dei livelli plasmatici di selenio nei pazienti in condizioni critiche, in particolare quelli con shock settico. Nei pazienti in terapia intensiva con sindrome infiammatoria sistemica, si osserva una riduzione precoce del 40% nei livelli plasmatici di selenio, glutatione perossidasi e selenoproteina-P dopo l’ammissione in terapia intensiva. Il ruolo del selenio supplementare è stato valutato in numerosi studi, con esiti contrastanti. Sono state utilizzate varie popolazioni, dosaggi, formulazioni, vie di somministrazione e durate della terapia e la somministrazione è stata come singolo antiossidante o in combinazione con altri antiossidanti e/o vitamine e oligoelementi. Selenio orale, selenite di sodio IV (sotto forma di bolo seguito da infusione continua vs. infusione continua) o (raramente) il composto ebselen contenente selenio. Nei neonati pretermine, i livelli di selenio sono spesso bassi e l’integrazione riduce il rischio di sepsi nosocomiale. In un recente studio multicentrico su pazienti pediatrici sottoposti a cure a lungo termine in terapia intensiva, l’integrazione con selenio (in combinazione con zinco, glutammina e proteine del siero di latte) ha ridotto il tasso di infezione nosocomiale e sepsi nei pazienti immunocompromessi, ma non ha conferito alcun vantaggio nella prevenzione di infezione in pazienti immunocompetenti. Numerose meta-analisi hanno valutato i risultati di un numero variabile di studi clinici sui micronutrienti antiossidanti, incluso il selenio, in pazienti adulti in condizioni critiche. Diverse analisi precedenti hanno concluso che la somministrazione parenterale di selenio può essere associata a una significativa riduzione della mortalità e della durata della ventilazione meccanica, con una tendenza verso una riduzione delle infezioni. Studi clinici con dosi di carico, dosi elevate (> 500 μg al giorno) e una durata più lunga della terapia con selenio sembravano associati a una mortalità inferiore. Dal 2013 sono stati completati due grandi studi e due più piccoli; nessuno ha mostrato alcun beneficio del selenio sulla mortalità. Diverse meta-analisi più recenti, inclusa un’analisi del 2016 che include i risultati di questi quattro studi, hanno concluso che il selenio, come singolo agente o come terapia combinata, ha fornito benefici minimi o nulli sulla mortalità.

Zinco

Lo zinco è un cofattore in oltre 3000 metalloenzimi e proteine, tra cui SOD rame-zinco e metallotioneina, e un certo numero di proteine di zinco (comprese le zinc fingers). Lo zinco è necessario per il normale sviluppo e la funzione sia dei patogeni che degli ospiti umani, in cui sono componenti importanti delle cellule che mediano l’immunità innata (macrofagi, neutrofili, cellule natural killer). Lo zinco viene assorbito principalmente nel duodeno e nel digiuno e viene immagazzinato principalmente nel fegato e nei reni; l’escrezione avviene principalmente attraverso l’intestino. Nel plasma, lo zinco è legato per circa il 60% all’albumina e ∼30% alla macroglobulina. Nei macrofagi si verificano due linee di difesa dell’ospite: sequestro di zinco e intossicazione da zinco. Il sequestro di zinco da parte delle metallotioneine priva i patogeni dello zinco, per cui soccombono all’uccisione con il superossido. Nell’infezione causata da Mycobacterium tuberculosis, grandi quantità di zinco vengono liberate dalle riserve di zinco intracellulari; l’incapacità dei micobatteri di pompare sufficiente zinco dalla trappola per intossicazione da zinco dei macrofagi provoca la loro morte. Da notare, in vitro, l’affamamento di agenti patogeni (con chelanti dello zinco) ripristina la suscettibilità al carbapenem in Acinetobacter baumannii e migliora la sopravvivenza nei topi infetti da Aspergillus fumigatus, evidenziando la possibilità di strategie di limitazione dello zinco come possibile meccanismo per combattere la resistenza al carbapenem dovuta allo zinco metallo -β-lattamasi e come terapia aggiuntiva per agenti patogeni difficili da trattare come Aspergillus fumigatus. La carenza di zinco è comune nei paesi in via di sviluppo e si traduce in compromissione della funzione fagocitaria, deplezione dei linfociti, riduzione della produzione di immunoglobuline, riduzione del rapporto CD4+/CD8+ e riduzione della produzione di interleuchina-2. Carenze si verificano anche in pazienti sottoposti a stress fisiologico e in pazienti con aumento dell’escrezione associata a diarrea, sindrome dell’intestino corto o fistole high-output o dopo gravi ustioni, traumi o interventi chirurgici. La carenza di zinco può comportare un aumento significativo dell’incidenza di diarrea e infezioni del tratto respiratorio superiore, nonché morbilità e mortalità per queste infezioni. L’integrazione di zinco in popolazioni selezionate ad alto rischio può dimostrare benefici per la salute, sebbene ciò rimanga controverso e gli studi siano contrastanti. Ad esempio, diversi studi recenti e meta-analisi hanno concluso che la somministrazione di zinco ai bambini nei paesi in via di sviluppo riduce la frequenza e la gravità della diarrea e l’incidenza della polmonite clinicamente confermata, mentre altri hanno concluso che sebbene l’integrazione di zinco riduca l’incidenza della diarrea, non riduce il rischio di infezione respiratoria o di malaria; i dati che valutano gli effetti sull’incidenza dell’otite media nei bambini di età ≤5 anni rimangono controversi. La maggior parte degli autori concorda sul fatto che i benefici della supplementazione di zinco superano i rischi nelle aree geografiche in cui la carenza di zinco è relativamente comune. Allo stesso modo, i pazienti con fibrosi cistica hanno spesso bassi livelli plasmatici di zinco. Tuttavia, mentre alcuni piccoli studi hanno suggerito effetti benefici della supplementazione di zinco nei pazienti con fibrosi cistica carenti di zinco, altri non hanno trovato differenze nella necessità di antibiotici o nella colonizzazione con Pseudomonas aeruginosa in soggetti che ricevono un’integrazione di zinco rispetto al placebo. Allo stesso modo, una revisione sistematica della supplementazione di Zn in pazienti critici ha concluso che mancano prove a supporto dell’uso di zinco endovenoso e che le attuali raccomandazioni per l’integrazione di Zn ad alte dosi in pazienti critici dovrebbero essere riviste. Da notare, in un recente modello murino, la somministrazione di un eccesso di zinco nella dieta ha comportato una maggiore suscettibilità al C. difficile e i ricercatori sono stati in grado di dimostrare l’importanza della limitazione del metallo mediata dalla calprotectina nella risposta immunitaria dell’ospite al C. difficile. Allo stesso modo, mentre l’integrazione di zinco può ridurre significativamente la durata e la gravità dei comuni sintomi del raffreddore, gli eventi avversi includono cattivo gusto e nausea. Tali scoperte evidenziano le potenziali insidie delle strategie di integrazione che devono essere attentamente valutate prima dell’uso in tutte le popolazioni di pazienti.

Rame

A differenza degli eucarioti, in cui il rame è un cofattore essenziale in oltre 30 enzimi coinvolti nelle reazioni redox, tra cui SOD e ceruloplasmina, i batteri e i lieviti sono avversi al rame ed esportano attivamente praticamente tutto il rame che viene assorbito dalla cellula, poiché i livelli in eccesso sono tossici. Il rame viene assorbito nell’intestino tenue e nello stomaco prossimali, con assorbimento che si verifica attraverso un processo di trasporto attivo saturabile a livelli più bassi di Cu dietetico e mediante diffusione passiva ad alti livelli di rame nella dieta. Il rame viene rapidamente incorporato nella ceruloplasmina, che trasporta il rame nelle cellule. L’omeostasi del rame è principalmente attraverso l’escrezione biliare [ 4 ]. L’omeostasi del rame è strettamente legata al metabolismo del ferro, dati i ruoli critici della ferro-ossidasi contenente rame sul trasferimento del ferro trans membrana, che a sua volta influenza la disponibilità di ferro per le cellule ospiti ed i microbi. Il rame è uno ione metallico con attività redox, che esercita attività antimicrobica mediante processi mediati da radicali e non radicali. L’attività battericida indotta dal rame è stata sfruttata sin dai tempi degli egiziani e viene attualmente esplorata come mezzo per prevenire le infezioni acquisite in ospedale. Una strategia di difesa immunitaria dell’ospite è di aumentare i livelli di rame durante l’infezione. In particolare, vi è una ben descritta esplosione di rame che si verifica nel fagosoma dei macrofagi, che funge da importante difesa dell’ospite contro Mycobacterium tuberculosis, E. coli, Salmonella e Candida albicans. I patogeni a loro volta hanno sviluppato meccanismi per contrastare questo avvelenamento da rame: alcuni organismi Gram-negativi possono produrre siderofori sequestranti il rame come yersiniabattina e metanobattine, mentre i sistemi di efflusso e sequestro dei metalli sono altamente sviluppati nei patogeni. La carenza di rame, sebbene rara, rende l’uomo più suscettibile alle infezioni. I pazienti con gravi ustioni possono presentare carenza di rame rispetto ai pazienti con trauma con sepsi, in cui i livelli plasmatici di rame sono aumentati (e i livelli di ferro, selenio e zinco diminuiti a seguito del sequestro dell’ospite). Bambini con infezione da Enterobius e maialini con sepsi indotta sperimentalmente hanno mostrato una riduzione delle concentrazioni sieriche di rame; il meccanismo alla base e la sua importanza per quanto riguarda il controllo delle infezioni rimangono sfuggenti. Da notare che, poiché il rame e lo zinco vengono assorbiti in modo competitivo dal digiuno attraverso la metallotioneina, dosi elevate di zinco (> 150 mg/die) possono causare carenza di rame in soggetti sani. Tuttavia, i siti selezionati negli ospiti umani servono come aree di disponibilità locale bassa (cervello, rene) o alta (siero, polmone, fegato, milza) di rame. Mentre alti livelli di rame possono essere velenosi, i siti che sono limitati in rame possono causare risposte allo stress da parte di agenti patogeni. Ad esempio, l’invasione del rene da parte di Candida albicans stimola una diminuzione dei livelli di rame nel tessuto renale, che viene contrastata da un cambiamento nell’espressione del lievito da rame-zinco SOD in manganese-SOD.

Manganese

Il manganese è un componente di metalloenzimi come manganese-SOD, arginasi, glutammato sintetasi e piruvato carbossilasi ed è associato alla fosforilazione ossidativa ed al metabolismo dei mucopolisaccaridi. Poiché il manganese è essenziale ma tossico a livelli più elevati, il suo assorbimento, trasporto ed escrezione sono strettamente regolati. L’assorbimento del manganese è inversamente correlato al ferro immagazzinato: la carenza di ferro facilita l’assorbimento del manganese, che avviene attraverso trasporto attivo nell’intestino tenue e per semplice diffusione nell’intestino crasso. Il manganese nel plasma è legato principalmente alla β1-globulina ed una piccola frazione alla transferrina. Nel fegato, il manganese è coniugato con la bile e per una quota maggiore del 90% viene secreto nell’intestino, dove ne viene riassorbita una piccola frazione e il resto viene escreto nelle feci. Il ruolo del manganese, anche nelle infezioni umane, è ancora mal definito. Nei batteri, i sistemi di trasporto di manganese come NRAMP e la famiglia di trasporto ABC regolano l’omeostasi del manganese (così come ferro, cobalto, rame, zinco e cadmio), mentre nell’uomo la calprotectina lega Mn2+ e Zn 2+ con elevata affinità e affama i batteri nelle infezioni umane da S. aureus. Finora, i siderofori per il manganese non sono stati identificati. Il mantenimento di livelli cellulari adeguati di manganese contribuisce alla virulenza e alla patogenicità. La Manganese-SOD è un metalloenzima e antiossidante. In condizioni di stress ossidativo, il manganese può agire come sostituto del cofattore del ferro negli enzimi contenenti ferro. Nei modelli di infezione con ascesso, il sequestro di Mn +2 e Zn +2 da parte della calprotectina derivata dai neutrofili porta a livelli quasi inosservabili di Mn+2, mentre i topi carenti di calprotectina (o quelli in cui MntABC e MntH sono stati inattivati) mostrano alte concentrazioni di manganese e zinco e aumento della carica stafilococcica. Questi studi evidenziano l’importanza della calprotectina nella risposta immunitaria innata all’infezione e suggeriscono il potenziale per colpire la chelazione Mn +2 e Zn +2 come strategia per inibire la crescita microbica e aumentare la suscettibilità batterica alle risposte immunitarie antibatteriche mediate dall’ospite attraverso lo stress ossidativo. Tuttavia, S. aureus può continuare a causare malattie significative nonostante la mancanza di manganese. Inoltre, sebbene sia noto dei sequestri di manganese da parte dei vertebrati, la cinetica di questo processo non è stata chiarita, e l’entità della carenza di manganese imposta su S. aureus rimane sconosciuta.

Riepilogo e Outlook

I metalli bivalenti sono al centro delle interazioni ospite-patogeno, poiché incidono sia sulla crescita microbica/patogenicità sia sulle difese immunitarie antimicrobicche dell’ospite. Durante l’infezione si verificano lievi alterazioni nella regolazione di questi metalli, che si ritiene derivino da una strategia di difesa (immunità nutrizionale) del corpo per limitare la disponibilità di questi metalli per i microbi. Tuttavia, siamo solo all’inizio della comprensione di come queste alterazioni sono regolate e di come influenzano le interazioni ospite-patogeno. Gli ioni metallici sono spesso usati come antiossidanti e come inte gratori nei pazienti con infezioni o per prevenire le infezioni. Manca una conoscenza significativa dell’effetto delle sostituzioni terapeutiche metallo/micronutrienti in generale e della suscettibilità e dell’esito sulle infezioni. Supplementi di metallo dietetici o terapeutici non influenzeranno solo la composizione e l’attività metabolica del microbioma, ma influenzeranno anche la funzione immunitaria dell’ospite e il metabolismo. Pertanto, l’integrazione acritica di metalli a fini dietetici e la correzione dei deficit che possono essere un riflesso della malattia infiammatoria in corso o in pazienti in condizioni critiche in terapia intensiva dovrebbero essere scoraggiate fino a quando non avremo informazioni sufficienti sugli effetti di tali strategie sull’esito del paziente. Tale conoscenza è essenziale per la nostra comprensione di come le alterazioni della disponibilità dei metalli bivalenti influenzino le interazioni ospite-patogeno e il decorso delle infezioni; e allo stesso modo ciò si tradurrà anche nell’identificazione di nuove strategie terapeutiche mirate all’omeostasi dei metalli dell’ospite o del microbico durante l’infezione. Abbiamo quindi urgentemente bisogno di ulteriori studi preclinici e di studi clinici prospettici multicentrici, che devono essere supportati dai principali organismi di finanziamento della ricerca.

Link all’articolo originale:

https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(17)30051-4/fulltext

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